Vraag:
Wat zijn bekende voorbeelden van geneesmiddelen die in vivo racemiseren / stereoconverteren, en hoe worden ze omgezet?
user95
2012-04-28 07:38:08 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Het is bekend dat, hoewel alleen de (S) -enantiomeer van het beruchte sedativum thalidomide teratogene eigenschappen bezit, het niet erg nuttig is om de zuivere (R) -enantiomeer omdat het in het lichaam wordt geracemiseerd. Zijn er andere bekende voorbeelden van drugs die in vivo stereoconverteerd zijn? Hoe voert het lichaam de conversie uit?

"" alleen de (S) -enantiomeer van het beruchte sedativum thalidomide bezit teratogene eigenschappen "" Hoe werd dit feit vastgesteld? Je hebt altijd beide enantiomeren in vivo, toch?
@Georg waarschijnlijk door studie van het interactiemechanisme.
Drie antwoorden:
#1
+15
Andrew
2012-04-28 10:27:54 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Hoewel ik geen andere medicijnvoorbeelden kan bedenken dan thalidomide, is hier informatie over het mechanisme van thalidomide:

De chirale koolstof van thalidomide kan onder basische omstandigheden tautomeriseren tot een enol , dat is achiraal. Een omkering naar het keton resulteert in een mix van (R) en (S) enantiomeren.

Chemical diagram for s-thalidomide

In het lichaam wordt deze tautomerisatie doorgaans gekatalyseerd door basische aminozuren. In het bijzonder is albumine de belangrijkste katalysator bij mensen.

Hoewel dit buiten het bestek van uw vraag valt, is de reden dat alleen (S) -thalidomide geboorteafwijkingen veroorzaakt, dat het kan voegt zichzelf in het DNA in en onderdrukt bepaalde genen die nodig zijn voor de embryonale ontwikkeling.


  1. Reddy - Chirality in Drug Design and Development
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9860497
  3. http: //www.ncbi.nlm.nih .gov / pubmed / 9499573
Volgens het [relevante artikel] (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9499573) katalyseert HSA de onderlinge conversie bij pH 7,4, maar zodra andere componenten van bloedplasma aan het mengsel zijn toegevoegd, wordt katalyse geremd. Vergeet niet dat amines zelf chiraal kunnen zijn, zoals in dit geval, maar dat hun interconversiebarrière laag is. De barrière is groter wanneer het amine cyclisch is, zoals in thalidomide, maar het kan nog steeds spontaan in elkaar grijpen.
Ik heb dat artikel aan de lijst toegevoegd. Bepaalde componenten remmen de reactie, hoewel bloedplasma in het algemeen ook een ondergeschikte katalysator is voor de onderlinge omzetting, hoewel niet zo'n goede katalysator als HSA.
#2
+4
NotEvans.
2017-06-18 13:58:57 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Geneesmiddelen die geracemiseerd zijn in-vivo

De volgende tabel toont enkele van de meest voorkomende (niet volledige lijst) geneesmiddelen die geracemiseerd zijn in-vivo .

Aangezien de biologische doelwitten noodzakelijkerwijs chiraal zijn, zijn de moleculen die worden gevormd bij epimerisatie (inversie in het centrum dat wordt geracemiseerd) meestal inactief tegen het gewenste doelwit (vervelend, maar uiteindelijk prima), problemen doen zich alleen voor wanneer het geëpimeriseerde molecuul heeft zijn eigen biologische activiteit, wat vaak ongewenst is (bijvoorbeeld in het geval van toxiciteit van thalidomide).

Commonly racemised drugs

Pathways of racemization

De mechanismen waarmee drugs worden geracemiseerd, zijn niet altijd goed bekend / bestudeerd (dwz het is niet altijd mogelijk om het exacte verantwoordelijke ding vast te stellen, maar er zijn twee algemene 'mechanistische paden' voorgesteld: 1

1) vorming van een covalent tussenproduct gevolgd door een stapsgewijze enzymgekatalyseerde transformatie

2) interactie van twee tegengestelde metabolische processen, zoals oxidatie en reductie

Een ding dat is algemeen overeengekomen, is dat de racemisatie het resultaat is van meer dan alleen deprotonering / protonering (zoals de manier waarop chirale centra grenzend aan aldehyden de neiging hebben om te epimeriseren), aangezien de pH in het lichaam in de meeste plaatsen, niet eenvoudig genoeg om dat te doen.

De onderlinge omzetting van (R) en (S) ibuprofen is een voorbeeld waarbij een mechanisme is is voorgesteld, en waarbij meerdere tussenproducten betrokken zijn:

enter image description here


1: Curr. Drug Metab. 2004 , 5 , 517-533.

Excuses voor het gebrek aan verwijzing naar de tafel, het was afkomstig uit een reeks dictaten, hoewel ik vermoed dat de docent het eerder ergens uit de primaire literatuur had gekopieerd

#3
+1
logical x 2
2017-06-18 13:36:56 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Ibuprofen is een ander voorbeeld (bekijk bijvoorbeeld hier).

Ibuprofen is een optisch actieve verbinding met zowel S- als R-isomeren, waarvan de (S) -isomeer biologisch actiever is. Hoewel het mogelijk is om de enantiomeerzuivere verbinding te isoleren, wordt ibuprofen industrieel geproduceerd als een racemaat. Een isomerase (alfa-methylacyl-CoA racemase) zet (R) -ibuprofen om in het actieve (S) -enantiomeer.



Deze Q&A is automatisch vertaald vanuit de Engelse taal.De originele inhoud is beschikbaar op stackexchange, waarvoor we bedanken voor de cc by-sa 3.0-licentie waaronder het wordt gedistribueerd.
Loading...